17年磨一“苗”：国产宫颈癌疫苗研发之路

中国成世界第三个实现宫颈癌疫苗独立供应的国家 预约接种预计年底覆盖所有省份

本报记者付敏、张逸之

17年、上万次实验、9989名符合条件的女性志愿者、1600多名研究人员和医务人员……

2019年12月下旬，国家食品药品监管总局批准首个国产双价人乳头瘤病毒疫苗(大肠杆菌)(商品名：馨可宁)的上市注册申请。今年5月开始，预约接种已在湖北、江苏等地展开，预计到今年底将覆盖我国所有省份。

中国成为继美国和英国之后，世界上第三个实现宫颈癌疫苗独立供应的国家。

从零开始，探索全新的技术路线，十年三个阶段的随机、双盲试验，国产宫颈癌疫苗的诞生之路漫长而崎岖。

一“苗”难求

由于大陆的宫颈癌疫苗总是处于缺货状态，25岁的厦门市民黄影犹豫再三，是否要飞到香港接种。最近，我国首个自主研发的宫颈癌疫苗馨可宁在多个省份陆续开打，她决定再等几个月，接种国产疫苗。

人乳头瘤病毒疫苗俗称宫颈癌疫苗，主要预防女性宫颈癌。据世界卫生组织统计，人乳头瘤病毒感染是导致宫颈癌的主要原因，宫颈癌是女性第四大常见癌症。2018年，我国发生约10.6万例宫颈癌，死亡4.8万人。

在国产宫颈癌疫苗获批之前，全球仅有两家公司拥有已上市的宫颈癌疫苗产品。 2017年，英国制药公司葛兰素史克生产的双价宫颈癌疫苗首次在我国获批上市。两年后，美国默克公司的九价宫颈癌疫苗获批进入我国市场。

然而，一直以来，我国大陆进口宫颈癌疫苗供应不足，催生了诸多“医疗游客”到香港等地接种疫苗。

数据显示，2018年，全球宫颈癌疫苗计划免疫供应能力约为3000万支，而仅在中国，宫颈癌疫苗市场缺口就超过10亿支。

国产宫颈癌疫苗的诞生有望缓解这个巨大的缺口。

2019年年底，由厦门大学夏宁邵教授团队和养生堂集团子公司厦门万泰联合研发的国产疫苗馨可宁获批上市。随着5月18日，湖北一名10岁女童成为国产宫颈癌疫苗的首位接种者，预约接种已在多省展开，预计到今年年底将覆盖所有省份。

疫苗研究团队主要成员、厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心副主任张军表示，更强的生产能力、更低的价格有望提高疫苗的可及性，造福更多女性，这恰恰是疫苗研发的意义所在。

漫漫创新路

48岁的张军是实现国产疫苗突破的科学家之一。1997年从上海医科大学获得医学硕士学位后，他加入厦门大学夏宁邵团队，开始传染病防控技术研究。2000年，厦门大学与养生堂合作，利用大肠杆菌平台开发基因工程疫苗。

2001年，夏宁邵团队依托大肠杆菌技术平台，取得重大突破，成功研发出世界上首支戊型肝炎疫苗。受此启发，他们开始摸索利用这一技术平台研制更多疫苗。

2002年夏宁邵和张军访问美国期间，偶然得知默克和葛兰素史克公司投入了大量资金推进基因工程宫颈癌疫苗的三期临床试验。“我们一下子意识到，制药巨头们已经基本成功验证宫颈癌疫苗的技术可行性，证明了在子宫颈黏膜感染的这种病毒也可以用基因工程疫苗成功预防。这为我们打开了一个新世界。”张军说。

夏宁邵和张军敏锐地捕捉到宫颈癌疫苗良好的社会效益和市场前景，依托自主开发的大肠杆菌技术平台，启动了宫颈癌疫苗项目。这一技术路线明显有别于英美国家采用真核细胞表达的方法。

“另一个重要原因是，我们想绕过制药巨头的专利壁垒，他们使用的是真核细胞，即酵母和昆虫细胞。”张军说，“否则我们必须支付商业授权费，这对我们来说简直是天文数字。”

尽管业界普遍质疑使用大肠杆菌生产复杂病毒样颗粒的可能性，认为这是走不通的路，但厦大团队在五年内成功突破了重重技术难关，研制出候选疫苗，并于2007年申报了临床试验，2010年获得了药监局的批准。

“我们的每一步都用最高标准、拿出坚实的科学数据来说服大家，一步一个脚印地解决了各个技术问题。”张军说。

在接下来的十年中，共有9989名符合条件的女性参加了3个阶段的随机、对照、双盲试验，以评估大肠杆菌生产的新型双价(HPV-16/18)疫苗的安全性、免疫原性和有效性。

“最激动人心的时刻是三期临床试验数据揭盲之时，结果显示易感志愿者中新诊断出的所有13例HPV-16/18型相关高度癌前病变都发生在对照组，接种疫苗的志愿者中未出现1例癌前病变，我们的疫苗100%有效。”张军说。

2019年12月下旬，馨可宁在中国获批上市。前后17年，1600多名研究人员和医务人员参与了首个国产宫颈癌疫苗的研制。

不止于“物美价廉”

进口宫颈癌疫苗价格偏高，这让很大一部分需要接种的中国女性望而却步。国产宫颈癌疫苗使用创新的大肠杆菌技术平台生产，使以更低的成本大规模生产疫苗成为可能。

在价格上，国产宫颈癌疫苗价格则定在每针329米，9至14岁打两针，全程658米，超过14岁的打三针，全程987米。而一次葛兰素史克二价疫苗接种费用是580米，三次接种的总费用总计1740米。

张军表示，国产宫颈癌疫苗由我国高校和企业自主研发，希望能让所有需要的中国女性都用得起，企业愿意延长收回研发成本的时间，降低产品价格，从而让更多女性受益。

据介绍，国产宫颈癌疫苗的覆盖范围为9到45岁女性，不过，和进口疫苗不同的是，9至14岁人群也可以接种国产宫颈癌疫苗，只需接种两针，有助于进一步降低接种成本，并提高接种的便利性。

价格降低了，保护效果如何？

临床试验分析报告显示，国产疫苗在预防HPV-16/18型相关癌前病变这项指标上，保护率达到100%(95%可信区间55.7-100)，在预防HPV-16/18型持续性感染的效力上，保护率达到97.7%(95%可信区间86.2-99.9)，均高于或等于进口二价和四价疫苗，且国产二价宫颈癌疫苗的不良反应轻微。

“我们正在努力迅速扩大产能，以满足不断增长的需求，”厦门万泰沧海生物技术有限公司副总经理李世成表示，目前国产二价宫颈癌疫苗的设计产能可达每年3000万支，并且可以很容易地实现产能的大幅度提升。

张军表示，国产宫颈癌疫苗的上市，只是民众受益于疫苗科技进步的起点，只有将疫苗尽快真正接种到需要接种疫苗的广大适龄女性身上，才能真正收获消灭宫颈癌的公共卫生效益。

“希望公众、企业及阅批高度重视宫颈癌疫苗的各类实施性研究和相关知识的健康教育研究，广泛开展疫苗上市后的安全性监测，制定符合实际的精准化推广措施。”张军说。

宫颈癌的“全球战争”

2018年，世卫组织在其消除子宫颈癌这一公共卫生问题的战略草案中，制定了到2030年，90%的15岁以下女童接种宫颈癌疫苗的目标。

李世成介绍，今年年初，在比尔和梅林达·盖茨基金会等多个国际公益组织的支持和帮助下，厦门万泰申请了世界卫生组织的“预认证”，希望将国产宫颈癌疫苗推向全球，这一申请有望在今年年底前后获得批准。

“如果获得批准，它不仅可以惠及中国妇女，而且可以惠及其他低收入国家的更多妇女，因为它的成本更低，供应更充足，更容易获得，从而促进全世界预防和消除宫颈癌。”张军说。

到目前为止，万泰已与“一带一路”沿线至少4个国家签署了宫颈癌疫苗出口合同，包括印度尼西亚和孟加拉国等国。

厦大研发团队还在开发九价宫颈癌疫苗，今年将进入三期临床试验。如果一切顺利，有望在3年内上市。

2019年9月，厦门万泰与葛兰素史克公司签署协议，共同开发下一代宫颈癌疫苗。该疫苗将结合厦大研发的创新抗原和葛兰素史克的专用佐剂(佐剂用于增强机体对抗原的免疫应答)，从而进一步扩大疫苗的保护覆盖范围。

在位于厦门市海沧区的万泰工厂，九价宫颈癌疫苗生产线正在建设中。这条线路由养生堂集团、葛兰素史克两家公司共同设计和建设，符合中国、美国、欧盟和世界卫生组织制定的标准。“这意味着我们开发的疫苗也将畅通无阻地进入美国和欧洲市场。”李世成说。

“我们可以非常自豪地说，基于大肠杆菌的疫苗产业技术体系在全球是独步的，全世界只有我们一家掌握了这一完整的产业技术体系。”张军说，“这是中国走上全球疫苗产业竞争的主战场，与世界最顶尖的同行去竞争的一个重要标志。这也是对这些年来投身于国家创新疫苗事业的广大科技和卫生工作者的肯定。”