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随着罕见病在我国越来越受到关注，罕见病患者逐渐能用上更好的药。

专家简介沈承武教授山东省立医院药学部主任，主任药师，硕士生导师。山东大学药学院临床药学系副主任，从事多年药学服务及药事管理等工作，对药学部的科学管理、科室信息自动化建设、特殊管理药品的管理、静脉**调配中心的管理有一定的**。主持及参与课题7项， 获山东省医学会科技创新成果奖二等奖一项，发表论文20余篇，其中SCI收录5篇。社会**：中国医药教育协会临床合理**专业**会副主任**、中国医院协会药事管理专业**会第五届**、山东省医院协会药物经济学专业**会主任**、山东省药学会抗菌药物临床应用专业**会主任**、山东省药师协会合理**专业**会主任**、山东省药学会药师教育和药学信息专业**会副主任**、山东省医师协会“抗感染齐鲁名家讲师团”讲师，《中国药物经济学》、《中国药房》**编委。我国已知的罕见病约有1400余种，随着近年来医疗水平的提高，罕见病患者的**保障问题越来越受到关注。在2022年3月5日召开的第十三届全国****中，《**院政府工作报告》明确指出，将加强罕见病**保障作为国家提高医疗卫生服务能力的重要工作内容，这给我国罕见病患者带来了更多希望。目前，法布雷病已被纳入《第一批罕见病目录》[1]中，那么对于这类疾病的治疗和所**物，你究竟了解多少呢？

你了解法布雷病吗？

法布雷病是一种X连锁遗传溶酶体贮积症，是由于GLA基因突变导致α半乳糖苷酶A（α-Gal A）活性**或完全缺乏，造成代谢底物三己糖酰基鞘脂醇（GL-3）及其衍生物脱乙酰基GL-3（Lyso-GL-3）在多脏器贮积，从而引起多脏器病变，甚至危及生命[2]。

《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》推荐将酶替代疗法（ERT）作为法布雷病的一线特异性治疗**，即通过补充外源性α-Gal A，替代患者体内活性**或完全缺乏的α-Gal A，促进GL-3的分解，**GL-3和Lyso-GL-3在器官组织的贮积，阻止或延缓多系统病变发生。

为保障罕见病患者的**水平，2020年和2021年各有7种罕见病药物被纳入国家医保目录，其中就包括ERT药物之一，阿加糖酶α。

阿加糖酶α是如何被生产出来的？

阿加糖酶α是通过基因工程技术在人类细胞系中生产的α-Gal A，具体**包括提取、转染和生产三个步骤。首先我们需要从人成纤维细胞cDNA库中克隆出α-Gal A cDNA，并构建出α-Gal A表达质粒pXAG-16和pXAG-28。然后通过电穿孔将上述质粒转染到人成纤维（人源HT-1080）细胞中，产生转染稳定的无性繁殖细胞株，并在细胞株中量化α-Gal A的表达水平，达标后再继续制备基因激活的α-Gal A。到这一步，生产阿加糖酶α的前期**工作已经完成，接下来就可正式投入生产。在生产环节中，首先要从含有α-Gal A的培养基中，通过Buty1 Sepharose层析、肝素Sepharose层析、羟基磷灰石层析、Sepharose阴离子交换层析和Superdex-200凝胶过滤层析这5步，提炼出高度纯化的α-Gal A。然后测量α-Gal A的纯度，检测α-Gal A的糖蛋白修饰，并筛选出高电荷量的α-Gal A，包装后就**了最终的阿加糖酶α产品。图1 阿加糖酶α的生产工艺需要强调的是，经上述**生产出的阿加糖酶α是蛋白质，作为一款大分子药物，其疗效与分子构象、蛋白质折叠**、糖基化修饰密不可分。阿加糖酶α是在人类细胞系中生产出来的，和在中国仓鼠**细胞中生产的ERT药物相比，其糖基化**与人体内的α-Gal A更为接近，因而具有更高的酶活性和受体亲和力，并通过**内部非共价键聚合力来稳定蛋白质结构[3,4]。此外，中国仓鼠**细胞生产的ERT药物含有N-羟乙酰神经氨酸（NGNA），这会**药物的免疫原性，治疗**中产生的抗体会中和部分药物，因此需要更大的治疗剂量，阿加糖酶α则不含NGNA[3,5]。同时，中国仓鼠**细胞生产的ERT药物糖蛋白唾液酸化不完全，会导致其在循环中被加速清除，而阿加糖酶α则由于可完全唾液酸化，而具有更大的生物利用度，较低的药物浓度就能够达到治疗目标[3]。基于以上特性可见，单纯对比不同生产**生产出的蛋白类药物使用剂量是没有意义的，其评价应取决于药物最终的治疗效果。此外，《阿加糖酶α注射用浓溶液说明书》[6]还指出，经阿加糖酶α治疗的男性患者中，76%的患者在整个治疗**中IgG抗体呈阴性。其余24%的患者在3-12个月后可观察到低滴度IgG抗体应答，其中7%的患者在后续42个月的治疗中抗体逐渐消失，剩余17%的患者抗体仍然为阳性。那么在人类细胞系中生产出的阿加糖酶α，是怎样在人体内发挥功能的呢？

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正常情况下，细胞内的α-Gal A与高尔基体上的甘露糖-6-磷酸（M6P）受体相互作用，**溶酶体腔而发挥作用。在ERT中，外源性补充的α-Gal A则通过与细胞表面的M6P受体结合，通过胞吞作用**细胞，随后胞吞小泡与溶酶体结合，α-Gal A**溶酶体中而发挥作用。图2 α-Gal A的转运途径（上）和清除途径（下）我们知道，α-Gal A和肝细胞上的唾液酸糖蛋白受体结合是其在体内被清除的途径之一[7]。而阿加糖酶α在α-Gal A的基础上进行了糖蛋白修饰，**了α-Gal A的寡糖结构的电荷量。寡糖结构电荷量的**，可以**α-Gal A和肝细胞上的唾液酸糖蛋白受体结合，从而防止α-Gal A在循环中过早被清除，延长了药物的循环半衰期（阿加糖酶α在男性体内的消除半衰期为108±17分钟，女性为89±28分钟）。此外，修饰过的寡糖结构也使α-Gal A更容易被血管内皮细胞等目标细胞摄取。在日常**中，肝肾功能受损是很多药物的禁忌症，不过《阿加糖酶α注射用浓溶液说明书》[6]明确指出，药代动力学参数不会因肾功能受损而改变，而肾脏消除被认为是阿加糖酶α的次要清除途径，肾功能受损患者不需要**剂量。同时，由于预期药物代谢通过肽水解发生，因此预计肝功能受损不会显著地影响阿加糖酶α的药代动力学。此外，对于需要透析的肾病患者来说，阿加糖酶α作为大分子药物不易在透析中被清除，能更好地维持药物浓度。不仅如此，由于阿加糖酶α是一种蛋白质，不会与经细胞色素P450代谢的药物发生相互作用，可以避免大部分药物相互作用，因此其安全性也更有保障。

小结

阿加糖酶α是法布雷病ERT药物之一，它的有效性和安全性显著延长了患者的生存时间，提高了患者的生存**。该药品通过转染人成纤维细胞的生产工艺，**了药物的免疫原性，**了**不良反应。同时还通过**α-Gal A寡糖结构的电荷量，延长了药物的循环半衰期，加强了药品疗效。此外，阿加糖酶α对肝肾功能受损患者较为友好，尤其肾功能受损患者，可按正常剂量**。随着阿加糖酶α纳入国家医保，且成为《中国法布雷病诊疗专家共识（2021年版）》的推荐**，相信它能够在未来惠及更多法布雷患者。

关注、治疗法布雷病，

山东省立医院在行动！

山东省立医院作为国家罕见病诊疗协作网的省级牵头单位，一直致力于提高罕见病综合诊疗能力，发挥区域内优质医疗资源辐射带动作用。山东省立医院成立了罕见病治疗组，由医务部牵头，行政、临床、产前诊断中心、药学等多部门联合，共同为疑难罕见病患者提供诊断、治疗、预防、**保障一体化的专业诊疗平台，并且还通过定期的病例汇报、例会召开等进行相关知识的分享，提升全省罕见病诊疗能力。法布雷病是一种罕见的X连锁遗传的溶酶体贮积症，临床表现变异大，病情复杂多样，可导致肾脏、神经、心血管、皮肤、眼等多系统的病变。2018年国家卫健委等五部门将法布雷病纳入《第一批罕见病目录》，2020年山东省医保局将法布雷病特效治疗药品纳入医保支付范围。省立医院紧跟国家政策，承担山东省内法布雷病的诊断和治疗工作，成立了由肾内科、神经内科、心内科、眼科、皮肤科、营养科、疼痛科等多专业组成的多学科诊疗团队，收治了省内大部分的法布雷病患者，开具了法布雷病特效治疗药物阿加糖酶α注射用浓溶液的全国首张处方。据统计，省内三十余名法布雷病患者，其中二十余名经由我院确诊并制定治疗方案，目前部分患者**在我院治疗，部分患者返回当地治疗。省立医院将继续提高法布雷病诊治能力，为百姓健康保驾护航。参考文献：[1]国家卫生健康**会, 科技部, 工业和信息化部等. 第一批罕见病目录. 2018年05月.[2]中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[J]. 中华内科**, 2021, 60(4):10.[3]Bekri S. Importance of glycosylation in enzyme replacement therapy. Fabry Disease: Perspectives from 5 Years of FOS. Oxford: Oxford PharmaGenesis; 2006.Chapter5.[4]Solá RJ, Griebenow K. Effects of glycosylation on the stability of protein pharmaceuticals. J Pharm Sci. 2009;98(4):1223-1245.[5]Arends M, Biegstraaten M, etc. Agalsidase alfa versus agalsidase beta for the treatment of Fabry disease: an international cohort study[J]. J Med Genet, 2018(55):351-358.[6]《阿加糖酶α注射用浓溶液说明书》[7]《α-半乳糖苷酶缺陷的治疗专利说明书》审批编号: C-APROM/CN/RAPL/0091获批时间：2022年9月仅供医学界平台推送，仅供医疗卫生专业人士参考，不得转发或分享非医疗卫生专业人士