FⅧ免疫识别是正常的生理现象，免疫平衡是关键

抑制物本质是一种自身抗体，人体免疫系统在不断识别机体中的每一种物质，对“非我”的物质产生免疫反应，而对“自我”的物质产生耐受，免疫系统识别FⅧ是正常的生理现象，健康人体内存在识别FⅧ的免疫细胞，但这一人群并不会产生临床意义的抑制物，这是因为人体内长期存在正常水平的FⅧ诱导了免疫耐受。而在血友病患者中，由于FⅧ先天的缺乏，就会在开始接触FⅧ治疗阶段，被正常免疫系统识别为“非我”物质而产生免疫反应【1】。

血友病A患者一旦出现FⅧ因子抑制物，不管日常预防治疗还是关节出血的止血，因子疗效都会大打折扣，增加患者出血几率，严重时甚至威胁患者生命。所以，无论是临床医生还是血友病患者，在诊疗过程中，都非常担心抑制物的产生。那我们应该如何科学地认识抑制物，从而能从容地应对呢？

PUP患者是抑制物主要风险人群，PTP患者虽也有可能发生抑制物的几率，但概率非常低

对于从未接受过FⅧ治疗的重型血友病患者（PUP），治疗初期抑制物发生率最高，50%的抑制物发生在治疗的前20个暴露日，~95%的抑制物发生在治疗的前50个暴露日，随着治疗时长的持续，抑制物的发生风险逐渐降低，当持续治疗达到150个暴露日后，抑制物发生风险极低。对于PTP患者（经过治疗的患者），每年的抑制物发生率仅0.15-0.3%（图1）【2】。这是因为FⅧ累积暴露一定时长后，体内逐渐诱导形成免疫耐受。

图1. 不同治疗阶段（因子暴露日）抑制物发生率占比

所以，对于PUP患者，虽然我们无法避免抑制物的产生，但是我们能充分地分析患者的特征，定期检查以便及早发现、及时处理。

抑制物发生主要由患者基因决定，治疗方式只是次要因素

患者的FⅧ基因特征和其它免疫学特征在抑制物的产生中发挥关键作用，如FⅧ基因大片段缺失、TNF-α基因多态性和HLA基因多态性等。同为PUP患者，基因特征和治疗方式不同，其抑制物发生几率不可同日而语（表1）【3】。

表1. 不同特征患者抑制物发生几率

长期规律地预防治疗是维持免疫耐受，减少抑制物发生的有效方式

对于PUP患者，尽早地开展预防治疗，不仅可以预防出血，减少出血带来的炎症刺激，同时，也可减少严重出血而需要大剂量高强度FⅧ治疗，从而降低抑制物产生几率。根据连续暴露理论，抗原的耐受有时间依赖性，间断地高强度抗原暴露更容易引起强而持续的免疫反应，从而导致抑制物的产生。真实世界研究结果表明，按需治疗的PUP患者，抑制物发生率显著高于预防治疗的PUP患者（P=0.003）（图2），因此规范地预防治疗是减少抑制物发生的有效手段之一【4】。

图2. 不同治疗方式PUP患者抑制物发生率

因子种类与抑制物发生关系不明确，最新研究显示血源因子和重组因子抑制物发生无差异

除了治疗方式，产品种类在抑制物产生方面是否存在差异，也是研究的热点话题。从目前的研究结果看，尚无统一的结论。SIPPET研究提示血源性FⅧ相比重组FⅧ，抑制物发生率更低，但更大型的PedNet研究并不支持这一结论，这跟研究开展的时期、研究分析方法等相关。例如，对于SIPPET的研究结果，欧洲药品管理局指出，SIPPET研究纳入分析的患者，多数使用的为第2代重组FⅧ，可能影响了研究结果。2021年ISTH公布的巴西PUP队列研究，同样显示血源性FⅧ和第3代重组FⅧ，在抑制物发生方面无差异【3,5-6】。

表2. PedNET大型队列研究结果

因子转换不会增加患者抑制物发生风险

不论血源性FⅧ还是重组FⅧ，不论全长链FⅧ还是B区缺失FⅧ，其在体内发挥凝血功能时都呈现几乎相同的蛋白序列和分子构象，近年来，随着重组因子技术的完善，第3代Kovaltry®、Novoeight®和安佳因®等新产品的注册研究中，PTP患者0抑制物发生，这些最为严格的研究证明，患者转换使用新的凝血因子产品，抑制物发生率完全不超出PTP患者日常治疗中抑制物发生情况（0.15-0.3%/年）。也就是说，转换因子种类或品牌，不是增加抑制物发生风险的独立因素。

大部分的抑制物可以通过免疫耐受治疗（ITI）清除

尽管我们可以通过优化临床决策，避免部分患者产生抑制物，但是由于抑制物的产生主要由患者的内因决定（家族史、基因多态性等），所以，临床中，不可避免有一部分患者，即使在规范的诊疗下，依然会产生抑制物。

一旦产生抑制物，ITI是主要疗法，这一疗法也是通过长时间持续的抗原暴露，达到免疫的平衡。现有随机对照研究表明，无论是大剂量ITI（200 IU/kg，每天一次）还是低剂量ITI（25-50 IU/kg，每周3次），尽早且长期地坚持治疗，都能取得良好的疗效，成功率均约为70%（图3）【7】。即使暂时无法ITI成功，新近出现的非因子替代治疗亦可实现长期预防治疗。

图3. 国际ITI研究长期结果（完成ITI治疗的66例受试者分析）

注：

1. High-dose: 200 IU/kg/天；Low-dose：50 IU/kg，3次/周；

2. 耐受定义为：抑制物阴性，且FⅧ回收率≥66%，且FⅧ半衰期≥6小时。

抑制物虽然可怕，但选择正确的疗法和监测，依然可早发现、早处置。选择安全有效的凝血因子，坚持预防治疗，尽早免疫耐受，从容面对抑制物的问题，才是真正的科学态度。

孙竞 教授

• 南方医科大学南方医院血液科教授，主任医师

• 中华医学会血液学分会止血血栓学组委员

• 中华造血干细胞移植库专家委员会委员

• 广东省药学会罕见病专委会主委

• 广东省医学会罕见病分会副主委

• 广东省医师协会血液科分会副主委/出凝血学组组长

• 广东省医学会血液学分会常委/出凝血学组组长

• 广东省血友病诊疗管理中心主任

• 亚太血友病工作组委员

参考文献（上下滑动查看）

1.Varthaman A, Lacroix-Desmazes S. Pathogenic immune response to therapeutic factor VIII: exacerbated response or failed induction of tolerance? Haematologica. 2019 Feb;104(2):236-244. doi: 10.3324/haematol.2018.206383. Epub 2018 Dec 4. PMID: 30514798; PMCID: PMC6355482.

2.https://www.ema.europa.eu/en/documents/report/report-expert-meeting-factor-viii-products-inhibitor-development_en.pdf

3.WHAT IS THE "TRUE" RATE OF INHIBITOR DEVELOPMENT IN HAEMOPHILIA? Presented by Rolf Ljung EAHAD 2022

4.Blatný J, Kardos M, Miljic P, Bilić E, Benedik-Dolničar M, Faganel-Kotnik B, Konstantinov D, Kovalova Z, Ovesná P. Incidence of inhibitor development in PUPs with severe Haemophilia A in the CEE region between 2005 and 2015. Thromb Res. 2021 Feb;198:196-203. doi: 10.1016/j.thromres.2020.12.004. Epub 2020 Dec 16. PMID: 33360154.

5.Prezotti ANL, Rocha DMdC, Renni M, Cerqueira MH, Ferreira C, Pinto ISS, Roberti MdR, Ribeiro R, Villaça PR, Okazaki E, Orletti MdPSV, Medina S, Lorenzato C, de Oliveira LO, Leite ALM, Pinto CMSP, Antunes SV, L Montalvão SA, G Yamaguti-Hayakawa G, C Ozelo M. No Difference in Inhibitor Incidence in Previously Untreated Patients (PUPs) with Severe and Moderately Severe Hemophilia A Treated with a Third-generation Recombinant Factor VIII when Compared with Plasma-derived Factor VIII [abstract]. Res Pract Thromb Haemost. 2021; 5 (Suppl 2)

6.https://www.ema.europa.eu/en/documents/referral/factor-viii-article-31-referral-assessment-report_en.pdf

7.Hay CR, DiMichele DM; International Immune Tolerance Study. The principal results of the International Immune Tolerance Study: a randomized dose comparison. Blood. 2012 Feb 9;119(6):1335-44. doi: 10.1182/blood-2011-08-369132. Epub 2011 Nov 18. PMID: 22101900.

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